L`action se déroule en 2005, entre les événements de Resident Evil 4 et de Resident Evil 5. Elle se concentre sur Jill Valentine, membre du BSAA, et nous fait découvrir son nouveau partenaire, Parker Luciani. A bord d`un paquebot censé être abandonné sur la Méditerranée, Jill et Parker ont été envoyés à la recherche de Chris Redfield. Les dernières informations émises par son GPS indiquent, en effet, qu`il se trouverait sur le bateau. Ce dernier est bien loin d`être inoccupé : alors que Jill et Parker explorent l`intérieur exigu du navire, le danger menace dans chaque recoin, et ils doivent faire face à un nouvel ennemi qui surgit de l`ombre.